Alzheimer-Forschung: Neuer Wirkstoff verlangsamt Symptome
Ein neues Zielprotein im Gehirn verspricht Fortschritte bei Demenz. Ein an der ETH Zürich entwickelter Wirkstoff soll den schädlichen Teufelskreis durchbrechen.
Wie die ETH Zürich berichtet, haben Forschende einen Wirkstoff entwickelt, der bei Mäusen das Fortschreiten von typischen Alzheimer-Symptomen verlangsamt. Die Substanz schützt Nervenzellen und könnte künftig das Leiden von Betroffenen mindern. Ausserdem zeigt der Wirkstoff Anti-Aging-Effekte.
«Compound 10» (Substanz 10) nennt Ursula Quitterer die chemische Verbindung, die ihr Team entwickelt hat und die die Alzheimer-Krankheit verlangsamen könnte. Quitterer ist Professorin für Molekulare Pharmakologie an der ETH Zürich.
Bis jetzt testete sie den Wirkstoff erst an Mäusen, und da zeigte er vielversprechende Wirkungen: Das für die Demenzerkrankung typische Absterben von Nervenzellen verläuft deutlich langsamer, und die Tiere überleben länger.
Die Substanz ist das Resultat aus Forschung, die vor fast 20 Jahren begonnen hat. Quitterer erhielt damals von einem Arzt und Kollegen am Ain-Shams-Universitätsspital in Kairo Gewebeproben von dessen Patient:innen. Es handelte sich um Hirngewebe, das der Arzt bei Tumoroperationen entnommen hatte, sowohl von Personen, bei denen eine Demenz diagnostiziert worden war, als auch von solchen ohne Demenz.
Neuer Angriffspunkt für Medikament
Quitterer arbeitete mit diesen Proben. Um zu verstehen, was sie damit genau machte, müssen wir leicht ausholen: Zentraler Gegenstand ihrer Forschung war damals wie heute ein körpereigenes Enzym, das in vielen menschlichen Zellen wichtige Dienste verrichtet: GRK2.
Als Regulationsprotein hilft das Enzym Zellen, auf Signale, Stress und Belastungen richtig zu reagieren. Es ist zum Beispiel im Herzen aktiv, aber auch im Gehirn, wo es die Funktion von Nervenzellen unterstützt.
Mit molekularen Untersuchungen der Gewebeproben aus Kairo und Forschung an Mäusen zeigte Quitterers Team, welche wichtige Rolle das Enzym GRK2 bei Demenzerkrankungen spielt. Jüngst veröffentlichten die Forschenden ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift externe SeiteCell Reports Medicine.
Wenn das Schutzprotein seine Funktion verliert
Vom Enzym GRK2 kommen in Zellen zwei Formen vor: eine normal funktionale Form und eine, die vom zellulären Stoffwechsel inaktiviert worden ist. Quitterer und ihr Team fanden heraus, dass im Hirngewebe von Patient:innen mit Demenz die inaktivierte Form gehäuft vorkommt. Dasselbe konnten sie bei Mäusen zeigen – konkret in einem Mausmodell für die Alzheimer-Krankheit.
Die Forschenden wiesen auch nach, dass die inaktive Form dieses Enzyms bei Demenz in Hirnzellen Verklumpungen bildet. Diese lagern sich an die Mitochondrien (die zellulären «Kraftwerke») an und schädigen diese. «Die GRK2-Verklumpungen verstopfen die Poren der Mitochondrien, wodurch diese weniger Energie bereitstellen können. Das führt in den Zellen zu einer Stresssituation», erklärt Quitterer.
Ausserdem beobachteten die Forschenden in Versuchen bei Mäusen, dass das inaktive GRK2 die Produktion von Beta-Amyloid fördert, dem Proteinfragment, das als Hauptauslöser der Alzheimer-Krankheit gilt.
Damit nicht genug. Es kommt zu einem selbstverstärkenden Prozess: Beta-Amyloid setzt die Nervenzellen unter Stress. Dieser Zellstress wiederum führt zur Bildung von mehr inaktivem und verklumptem GRK2 – es schliesst sich ein Teufelskreis, der zu einem Fortschreiten der Demenzerkrankung beiträgt.
Anti-Aging-Effekt
Mit der Absicht, diesen Teufelskreis zu durchbrechen, entwickelten Quitterer und ihre Kollegen daraufhin mehrere chemische Verbindungen, die sie in Zellkulturexperimenten und bei Mäusen testeten. Dabei erwies sich die Substanz 10 als besonders wirksam.
Sie verhindert, dass die GRK2-Moleküle Verklumpungen bilden. Die Mitochondrien funktionieren dadurch besser, es lagert sich in den Zellen weniger Beta-Amyloid ab, die Nervenzellen behalten ihre Funktion und sterben nicht ab.
Zudem beobachtete das Team bei den Mäusen Effekte ausserhalb des Gehirns: Die Substanz 10 beeinflusste Herzfunktion und Alterungsprozesse positiv. So bekamen die Tiere im Alter weniger graue Haare.
Warum die Forschung so lange dauerte
Die Forschenden meldeten die Substanz 10 zum Patent an. Die Grundlagenforschung ist nun abgeschlossen. «Sie dauerte so lange, weil in der Alzheimerforschung alles so lange dauert», erklärt Quitterer. Weil man eine Alterserkrankung untersuche, arbeite man mit älteren Tieren.
Für Mäuse heisst das ein Alter von eineinhalb bis zwei Jahren. Und jedes Experiment, aus dem man Schlüsse ziehen kann, die dann zur Planung des nächsten Experiments führen, dauere rund eineinhalb bis zwei Jahre. «Das geht alles sehr viel langsamer als beispielsweise in der Krebsforschung.»
Nun suchen Quitterer und die ETH Zürich nach einer interessierten Firma, welche die nächsten Schritte unternimmt auf dem Weg zu einem Medikament.
Neuer Ansatz gegen Alzheimer
«Alzheimer ist eine sehr komplizierte Krankheit», sagt Quitterer. Derzeitige Medikamente heilen die Krankheit nicht, sondern können höchstens den Verlauf um einige Monate hinauszögern.
«Daher ist es so wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein ausgemacht haben und einen Wirkstoff, der über GRK2 und somit über einen anderen Mechanismus wirkt als bisherige Alzheimer-Medikamente.» Die Substanz 10 könnte dereinst in Kombination mit anderen Medikamenten die Situation der Betroffenen verbessern.
